异丙肾上腺素诱导心绞痛模型

一、造模机制

异丙肾上腺素（ISO）是一种非选择性β肾上腺素受体激动剂，通过以下机制诱导心肌损伤及心绞痛样病变：

1. 心肌耗氧增加：激活β1受体，增强心肌收缩力、加快心率，导致心肌耗氧量显著增加，诱发供需失衡。

2. 微循环障碍：激活β2受体引起外周血管扩张，降低动脉血压和冠脉灌注压，减少心肌血供。

3. 氧化应激与钙超载：

• ISO增加心肌细胞对Ca²⁺的摄取，导致胞内Ca²⁺超载，损伤线粒体氧化磷酸化功能，减少ATP生成。

• 过量活性氧（ROS）产生，引发脂质过氧化和细胞膜损伤。

4. 炎症与凋亡：通过上调IL-6、CRP等炎症因子，激活凋亡通路（如caspase-3），加剧心肌细胞死亡。

二、造模方法与优化

1. 基本操作流程

• 动物选择：常用Wistar或SD大鼠（体重200-250g）、小鼠（如C57BL/6或瑞士Webster品系）。

• 给药方案：

• 剂量：大鼠皮下注射4-8 mg/kg，小鼠100-150 mg/kg，连续2天（间隔24小时）。

• 路径：皮下或腹腔注射，前者更常用以减少局部刺激。

• 监测指标：

• 心电图（ECG） ：注射后记录肢体导联（Ⅱ、Ⅲ、aVF）和胸导联（V2）的ST段抬高、T波倒置及心律失常。

• 血清标志物：CK-MB、cT/ nT、LDH在给药后16小时达峰值，提示心肌损伤。

• 病理检查：48小时后可见心肌细胞排列紊乱、肿胀坏死，伴炎细胞浸润。

2. 模型优化策略

• 剂量调整：梯度增加每日剂量（如从2 mg/kg逐步增至8 mg/kg）可降低急性死亡率（从80%降至40%）。

• 麻醉管理：使用乌拉坦麻醉维持半清醒状态，减少应激反应对心脏功能的干扰。

• 时间窗选择：小鼠模型在连续给药后16小时取材，心肌损伤标志物水平稳定。

三、模型特点与评估

1. 优势

• 高度可重复性：操作简便，无需手术，适合大规模药物筛选。

• 病理相似性：心肌坏死以小灶性分布为主，与人类心内膜下缺血病变相似。

• 多功能性：可通过调整剂量模拟轻度心肌损伤至急性心肌梗死（AMI）。

2. 局限性

• 机制差异：人类心绞痛多由冠脉狭窄引起，而ISO模型依赖耗氧量增加，病理生理不全一致。

• 损伤定位模糊：无法精准模拟特定冠脉分支闭塞导致的区域性梗死。

• 死亡率风险：高剂量ISO（如150 mg/kg）可导致小鼠急性死亡，需谨慎设计剂量。

四、应用领域

1. 药物疗效评价

• 抗心肌缺血药物：如冠心舒通胶囊通过抑制AHR/SRC/ERK通路减少凋亡。

• 抗氧化剂：茶多酚（EGCG）通过清除ROS、恢复线粒体Ca²⁺稳态发挥保护作用。

• 抗糖尿病药物：达格列净在非糖尿病模型中显著降低IL-1β和caspase-3水平，效果优于二甲双胍。

2. 机制研究

• 能量代谢：异鼠李素通过PPARα/PGC-1α通路调控糖酵解，改善ISO诱导的能量代谢紊乱。

• 纤维化机制：慢性ISO刺激导致胶原Ⅰ/Ⅲ沉积，可模拟心力衰竭的心肌重构。

3. 技术方法开发

• 无创评估：结合超声心动图评估左室舒张功能障碍（如LV compliance下降）。

• 新型监测导联：V2导联对J点抬高最敏感，推荐用于模型成功率判断。

五、与其他模型的对比

六、未来研究方向

1. 精准剂量-效应关系：探索不同品系动物对ISO敏感性的遗传基础，建立标准化给药方案。

2. 多模态评估体系：整合ECG、生物标志物、影像组学和单细胞测序，全面解析心肌损伤动态。

3. 复合模型构建：结合高脂饮食或高血压诱导，模拟合并代谢异常的心绞痛。

4. 临床转化优化：利用ISO模型筛选靶向β受体下游信号（如cAMP/PKA）的新型治疗策略