通过破坏Survivin和X连锁的凋亡抑制重新激活肾透明细胞癌的凋亡！！

各位读者好，今天为大家带来一篇综合运用网络药理学-多组学分析-机器学习预测-分子动力学模拟的模式结合细胞、

动物模型来研究透明细胞肾细胞癌（ccRCC）靶向治疗与潜在机制的高分文章，

是由南京中医药大学附属南通医院、江苏省肿瘤医院和南京医科大学第二附属医院团队2026年7月在Phytomedicine发表的，

题为Shiyiwei Shenqi Pian-derived quercetin reactivates apoptosis in clear cell renal cell carcinoma by 

destabilizing survivin and x-linked inhibitor of apoptosis protein"。

深入探究了十一w参芪片（SSP）中的关键活性成分以及其抗透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的的核心机制，

为透明细胞肾细胞癌治疗提供了全新靶点与候选药物，也对开发靶向治疗策略具有重要意义。

发表杂志：

《Phytomedicine》创刊于1994 年，旨在聚焦并推动该领域的相关研究，同时为植物药的药理研究、

临床药效验证与安全性评价建立国j公r的科学标准。

2026 年影响因子：11.3

ISSN：0944-7113

中科院分区：大类1区医学，小类1区植物科学1区药物化学1区全科医学与补充医学1区药学TOP 期刊

发文量：每年出版文章数平均约468篇

发表成本：标准APC为3630–3650 美元（不含税费）

审稿周期：整体中等偏快，一审大多2–3个月，审稿意见偏向严谨，注重实验重复性与机制逻辑闭环。

《Phytomedicine》是植物药与天然药物领域经典TOP期刊，属于药学大类下的1区TOP刊物，2026最新影响因子达11.3，

自引率良好，在全球天然产物药理评价体系中认可度持续走高。期刊收稿聚焦特定植物提取物、植物药及其单体活性成分，

覆盖药效评价、安全性考察、质量标准控制与作用机制解析，接收临床、药理、药代及毒理学方向原创成果。

国内学者发表占比逐年提升，审稿规范严谨且流程透明，无苛刻的投稿壁垒，适合植物药活性验证、机制挖掘，

追求高质量成果国际曝光的科研团队投递。

研究背景：

    透明细胞肾细胞癌（ccRCC）具有高转移能力和治疗抵抗性，其不良临床预后主要源于细胞存活和凋亡通路的异常调控。

BIRC5和XIAP作为凋亡抑制蛋白（IAP）家族核心成员，通过阻断caspase级联反应促进ccRCC细胞存活，是潜在治疗靶点。

十一w参芪片（SSP）作为传统中药复方，具有抗肿瘤活性，但其具体抗ccRCC的活性成分和分子机制尚未明确。

此外，槲皮素虽被报道对肾癌有抑制作用，但其作为SSP主要活性成分的作用及对BIRC5-XIAP蛋白相互作用的影响尚未阐明，

亟需深入研究。

    该研究旨在系统发现十一w参芪片（SSP）中的关键活性成分并阐明其抗透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的作用机制。

通过整合网络药理学、转录组学、机器学习和结构动态模拟等多组学方法，筛选出槲皮素为SSP的主要活性成分。

研究证实槲皮素通过破坏BIRC5-XIAP抗凋亡复合物的稳定性，加速其泛素化降解，从而重新激活caspase依赖的凋亡通路，

在体外和体内模型中均显著抑制ccRCC生长。

研究框架：

1.提出问题：

明确SSP抗ccRCC的关键活性成分及其通过调控BIRC5-XIAP复合物诱导凋亡的分子机制。

2. 研究框架：

采用"网络药理学-多组学分析-机器学习预测-分子动力学模拟-实验验证"的整合策略，从成分筛选到机制验证系统开展研究。

3. 研究方法:

结合UPLC-Q-TOF-MS成分分析、转录组学、单细胞测序、分子对接、MD模拟、Co-IP、MST、CHX chase、

泛素化实验及体内外模型验证。

4. 分析数据：

通过STRING构建PPI网络，CoxBoost和随机生存森林建立预后模型，SHAP值筛选关键靶点，利用GROMACS进行分子动力学模拟，

采用ComBat校正批次效应。

5. 研究结论：

从SSP成分筛选发现槲皮素，通过分子对接和MD模拟验证其与BIRC5/XIAP的结合能力，证实其破坏蛋白复合物并促进泛素化降解，

最终通过细胞和动物模型验证其诱导凋亡和抑制肿瘤生长的作用。

结果解析：

1. SSP与ccRCC交叉靶点的药理学网络构建与验证

该图通过多数据库整合与UPLC-Q-TOF-MS分析，系统构建了SSP的活性成分-靶点网络，筛选出179个活性分子及1569个靶点，

与ccRCC相关基因交叉获得97个核心靶点。实验验证显示SSP提取物可剂量依赖性抑制ccRCC细胞的克隆形成和增殖能力，

为后续活性成分筛选奠定基础。

2. 交叉靶点的拓扑网络聚类与功能富集分析

基于97个交叉靶点构建PPI网络并进行拓扑聚类，识别出两个凋亡驱动模块。KEGG和GO富集分析显示，

这些靶点主要参与PI3K-Akt、TNF等凋亡相关通路，以及细胞死亡负调控、 extrinsic凋亡信号通路等生物学过程，

证实SSP通过调控凋亡途径发挥抗ccRCC作用。

3. 多队列转录组整合与机器学习预后模型构建

通过ComBat方法校正数据集的批次效应后，采用CoxBoost结合随机生存森林（RSF）构建预后模型，

确定BIRC5为ccRCC最关键的预后靶点。该模型在训练集和验证集均表现出高预测 accuracy（C-index=0.812），

且BIRC5高表达与患者不良预后显著相关。

4. SSP主要成分与BIRC5的分子对接验证

基于SHAP特征重要性分析确定BIRC5为核心靶点后，对SSP中5个主要成分进行分子对接。

结果显示槲皮素与BIRC5的BIR结构域结合能最d，并通过Glu63、Cys60等关键残基形成稳定氢键，

提示其可能通过直接结合调控BIRC5功能。

5. BIRC5-配体复合物的分子动力学稳定性分析

100 ns分子动力学模拟显示，槲皮素-BIRC5复合物具有最d的RMSD、稳定的Rg和SASA值，且氢键网络持续时间最长。

自由能 landscape 分析进一步证实槲皮素结合使BIRC5构象更稳定，为其作为关键活性成分提供结构生物学依据。

6. BIRC5与XIAP在ccRCC中的共表达及相互作用机制

单细胞转录组分析显示BIRC5与XIAP在ccRCC恶性上皮细胞中高共表达，且两者mRNA水平呈显著正相关。

Co-IP和MST实验证实BIRC5与XIAP存在直接相互作用，而槲皮素可通过占据BIR3结构域界面削弱两者结合，

破坏其抗凋亡复合物。

7. 槲皮素诱导ccRCC细胞凋亡的浓度-时间效应

CCK-8实验显示槲皮素处理24 h后显著抑制786-O和769-P细胞活力，并呈时间依赖性。TUNEL和克隆形成实验表明，

槲皮素可诱导凋亡，而BIRC5过表达能部分逆转这一效应，证实BIRC5是槲皮素诱导凋亡的关键靶点。

8. 槲皮素通过泛素化降解BIRC5/XIAP激活caspase通路

Western blot显示槲皮素处理后BIRC5/XIAP蛋白水平降低，而mRNA无变化；CHX chase实验证实其蛋白半衰期缩短；

泛素化IP显示BIRC5/XIAP泛素化水平增加。流式细胞术表明槲皮素诱导的凋亡可被z-VAD-fmk阻断，

证实其通过激活caspase依赖的凋亡通路发挥作用。

9. 槲皮素在体内通过BIRC5/XIAP轴抑制ccRCC生长

CDX模型显示槲皮素显著降低肿瘤体积和重量，而BIRC5过表达可部分恢复肿瘤生长。

PDX模型IHC结果显示槲皮素处理后BIRC5/XIAP表达降低，Ki67阳性细胞减少，cleaved-caspase 3水平升高，

验证了其体内抗ccRCC疗效。

研究结论：

槲皮素作为十一w参芪片的主要活性成分，直接结合BIRC5和XIAP并破坏其蛋白复合物稳定性，加速泛素化降解，

重新激活凋亡通路，有效抑制ccRCC的生长。揭示了槲皮素抗ccRCC的新机制，为其作为治疗ccRCC的潜在药物先导物提供了实验依据。

研究的创新性：

s次采用多组学整合策略系统鉴定SSP抗ccRCC的活性成分；

阐明槲皮素通过破坏BIRC5-XIAP蛋白相互作用而非单纯下调表达发挥作用的新机制；在PDX模型中验证槲皮素靶向BIRC5/XIAP轴的治疗潜力，

为中药复方的现代化研究提供范例。

研究的不足之处：

未深入探讨槲皮素诱导BIRC5/XIAP泛素化降解的具体E3连接酶机制；缺乏槲皮素在ccRCC中的药代动力学数据，2

5μM体外浓度与体内暴露量的相关性需进一步验证。

研究展望：

深入探索槲皮素促进BIRC5/XIAP泛素化降解的上游E3连接酶机制；开展槲皮素与其他靶向药物的联合治疗研究；

纳入不同临床特征的ccRCC患者样本，验证槲皮素的疗效异质性；检测槲皮素在ccRCC模型中的血浆和肿瘤组织药物浓度，

w善药代动力学数据；开发槲皮素的结构类似物，优化其对BIRC5-XIAP复合物的结合亲和力和抗肿瘤活性。

研究意义：

揭示了BIRC5-XIAP复合物作为ccRCC凋亡抵抗的关键调控节点，拓展了IAP家族蛋白相互作用的研究视角，

为中药复方活性成分筛选和机制研究提供新思路，为ccRCC治疗提供了新的候选药物，槲皮素作为天然产物具有良好的安全性，

有望开发为靶向新型治疗药物。