心血管疾病（CVD）是全球范围内的主要致死原因，其发病机制复杂，涉及遗传、环境、代谢等多重因素。在基础研究和药物开发中，能够模拟人类疾病病理生理特征的动物模型是重要的工具。随着技术的进步，心血管疾病动物模型的构建策略经历了从经典的物理/手术干预到精细的基因编辑技术的演进，为深入理解疾病机制和探索治疗新靶点提供了强有力的支持。
一、经典手术造模：模拟血流动力学与缺血性损伤
手术造模是心血管研究中传统且应用广泛的方法之一，主要用于模拟由物理因素（如血流阻断、压力负荷）导致的心血管疾病。
1、心肌梗死模型：
方法：通过开胸手术结扎冠状动脉左前降支（LAD），造成心肌缺血坏死。这是研究心肌缺血/再灌注损伤、心力衰竭和心肌重塑的经典模型。
特点：能较好地模拟人类急性心肌梗死的病理过程，但手术创伤大，死亡率相对较高。近年来，微创介入手术（如经皮冠状动脉栓塞）的应用减少了对动物的创伤。
2、主动脉缩窄模型：
方法：通过束带或缝线缩窄主动脉（如胸主动脉或腹主动脉），造成心脏压力负荷过重。
特点：主要用于模拟高血压引起的心脏肥厚、心力衰竭等病理过程。该模型能有效诱导心肌细胞肥大和间质纤维化。
3、动脉粥样硬化模型：
方法：早期多采用高脂饮食喂养结合血管内皮损伤（如球囊拉伤、空气干燥、化学损伤）来诱导动脉粥样硬化斑块形成。
特点：虽然能在一定程度上模拟斑块形成，但与人类动脉粥样硬化的自然病程仍有差异，且造模周期较长。
二、基因编辑技术：精准模拟遗传因素与分子机制
随着分子生物学的发展，特别是CRISPR/Cas9等基因编辑技术的成熟，研究者能够从遗传层面精准地构建心血管疾病模型，极大地推动了对疾病分子机制的研究。
1、基因敲除模型：
应用：通过敲除特定基因来研究其在心血管系统中的作用。例如，载脂蛋白E（ApoE）敲除小鼠和低密度脂蛋白受体（LDLR）敲除小鼠是目前研究动脉粥样硬化的“金标准”模型。在高脂饮食诱导下，这些小鼠能自发形成与人类高度相似的动脉粥样硬化斑块。
优势：能直接揭示特定基因的功能缺失对心血管系统的影响，造模相对稳定。
2、基因敲入与点突变模型：
应用：通过引入人类疾病相关的特定突变，构建更贴近人类遗传性心血管疾病的模型。例如，构建携带家族性高胆固醇血症相关突变的小鼠模型，或模拟遗传性心肌病（如肥厚型心肌病、扩张型心肌病）的特定基因突变模型。
优势：能更精准地模拟人类遗传性疾病的病理生理过程，用于药物靶点验证和个性化治疗研究。
3、条件性基因编辑模型：
应用：利用Cre-loxP等系统，实现特定细胞类型（如心肌细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞）或特定发育阶段/时间点的基因编辑。
优势：避免了全身性基因敲除可能导致的胚胎致死或发育异常，能够更精细地解析基因在特定细胞或特定时期的功能。
选择何种构建策略，需根据研究的具体科学问题而定。手术造模侧重于模拟后天环境因素（如缺血、压力）导致的心血管损伤，而基因编辑模型则更擅长揭示遗传因素在疾病发生发展中的作用。近年来，复合模型（如在高脂饮食喂养的ApoE-/-小鼠基础上进行动脉部分结扎）被越来越多地用于研究复杂因素共同作用下的心血管疾病。
更新时间：2026-01-30
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