醋酸去氧皮质酮-盐-诱导高血压模型

一、模型概述

醋酸去氧皮质酮-盐-诱导高血压模型（DOCA-Salt）是一种通过外源性盐皮质激素（DOCA）联合高盐饮食和单侧肾切除手术构建的继发性高血压动物模型。该模型模拟了人类原发性醛固酮增多症的病理特征，以水钠潴留、低肾素活性及盐敏感性为核心机制，广泛用于研究高血压相关的心血管、肾脏损伤及药物干预效果。

二、模型构建方法与步骤

1. 实验动物选择

• 物种：常用大鼠（SD或Wistar）或小鼠，雌雄均可，但雄性更常用以避免雌激素干扰。

• 体重：大鼠通常为100-200g，小鼠则需根据品系调整。

2. 手术操作

• 单侧肾切除：麻醉后行腹部正中切口切除左肾，以降低肾脏代偿能力，增强盐敏感性。

• 术后恢复：术后动物需恢复7-10天，确保手术创伤不影响后续实验。

3. DOCA给药与高盐干预

• DOCA给药方式：

• 皮下注射：DOCA溶解于油性溶剂（如橄榄油），剂量为20-30 mg/(kg·w)，分次或单次注射。

• 皮下埋植：将DOCA片剂或缓释胶丸埋入颈背部皮下，剂量约100 mg/kg，减少频繁注射的应激。

• 高盐饮食：术后动物饮用1% NaCl溶液，并可能辅以高盐饲料（含4% NaCl）以增强水钠潴留效应。

4. 模型验证与时间进程

• 血压升高：术后1周约50%动物血压升高，4-6周后70%以上形成稳定高血压（收缩压＞160 mmHg）。

• 恶性高血压：部分模型在5-7周后发展为恶性高血压，伴随心肾损伤。

三、病理机制

1. 水钠潴留与血容量扩张

DOCA作为盐皮质激素类似物，通过激活肾小管上皮细胞的盐皮质激素受体（MR），增加钠离子重吸收和钾离子排泄，导致水钠潴留和血容量扩张，直接升高血压。

2. 肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制

DOCA通过负反馈抑制肾素分泌，形成低肾素型高血压，与人类原发性醛固酮增多症相似。

3. 血管与器官损伤

• 血管重构：长期高血压导致血管壁胶原沉积、弹性纤维断裂，表现为动脉中层增厚（如胸主动脉中层厚度增加194.25±5.66 μm）和脉搏波速度（PWV）升高。

• 心脏肥厚与纤维化：左心室质量指数增加，心肌细胞面积扩大，ANF和β-MHC表达上调，TGF-β1介导纤维化。

• 肾脏损伤：肾小球硬化、间质纤维化，NADPH氧化酶/ROS/NLRP3通路激活加剧炎症反应。

四、模型特点与优势

1. 盐敏感性：依赖高盐饮食诱发高血压，适用于研究盐摄入与血压调控的关系。

2. 可重复性：操作标准化后，成模率高（70%以上），血压升幅显著（收缩压可达160-200 mmHg）。

3. 继发性高血压特征：与原发性醛固酮增多症高度相似，适合研究激素-电解质失衡相关病理。

4. 多器官表型：可同时观察心、肾、血管的损伤，支持多系统研究。

五、应用领域

1. 基础机制研究

• 盐敏感性机制：探讨高盐摄入与盐皮质激素受体（MR）激活的协同效应。

• 氧化应激与炎症：NADPH氧化酶/ROS通路在血管和肾脏损伤中的作用。

2. 药物评价

• 抗高血压药物：如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、醛固酮拮抗剂（如螺内酯）的降压及器官保护效果。

• 新型靶点干预：Ang 1-7通过Mas受体改善心脏重构；ELABELA通过抗氧化减轻肾损伤。

3. 中医中药研究

• 中药复方：如麝香保心丸抑制心肌MMP-2表达，改善心脏功能。

六、注意事项与局限性

1. 操作要点

• DOCA剂量优化：不同批次DOCA活性差异需预实验验证。

• 注射部位管理：定期更换皮下注射位点，避免局部感染或DOCA吸收不均。

• 盐浓度控制：1% NaCl溶液为常用浓度，过高可能加速恶性高血压。

2. 局限性

• 继发性模型限制：无法wan全模拟人类原发性高血压的多基因调控网络。

• 种属差异：大鼠对DOCA敏感性高于小鼠，需谨慎选择实验动物。

• 伦理与动物福利：需遵循3R原则，减少动物痛苦。